射血分数降低心衰患者容量超负荷和水肿的生物标志物

从发病机制的角度来看，心力衰竭(HF)的特征是多条神经体液通路的激活，这些神经体液通路的作用是维持心输出量和靶器官及组织足够的灌注压。射血分数降低心衰患者心输出量的减少会引起交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、精氨酸-加压素系统、利钠肽和内皮素的激活，这些都会导致体内的水盐潴留。因此，患者在临床症状上主要表现为：由于液体重新分配到肺部和/或液体超负荷而引起的呼吸困难和周身水肿。

通过对这些病理生理机制的研究，确定了在低射血分数心衰患者水肿管理中具有预后和治疗作用的生物标志物。本综述旨在总结目前专业文献中关于此类生物标志物在射血分数低的心衰水肿发病机制中的作用的数据。这些生物标记物可能是这些患者水肿治疗的风险分层和开发新治疗手段的基础。

关键词：心力衰竭、容量超负荷、病理生理学、水肿、生物标志物

简介

心血管疾病仍然是一个重要的健康问题，约占全球死亡率的三分之一和欧洲国家总死亡人数的45%。射血分数下降的心衰（HFrEF）在心血管负荷方面起着重要作用，尽管已被广泛研究，但其复杂的病理生理机制仍不十分清楚。无论何种原因，症状性HFrEF的特点是由于钠潴留导致间质液体过负荷，对这些患者的生活质量、预后和治疗管理有各种影响。此外，据报道，水肿被认为是心衰C期的标志。鉴于水肿的病理生理学机制，有四种理论被认为有助于细胞外液的扩张，即：肾小球滤过率（GFR）降低、肾素-血管紧张素-醛固酮途径激活、肾交感神经纤维激活和利钠肽被抑制。

理解这些机制有助于理解心衰临床和合理的治疗方法，因为治疗旨在纠正过度的代偿机制，而过度代偿机制本身就是导致心衰持续和恶化的原因。

肾性水钠潴留是导致心衰患者水肿形成和体液重新分布的第一个反应机制。此外，据报道，腹部静脉蓄水池和中央心肺血管床的调整也会导致临床充血，影响可用于跟踪容量状态变化的右心血流动力学。多年来，人们提出了各种生物标志物来指导心衰的治疗。然而，关于生物标记物如何与水肿形成关联，以及在何种情况可用于预后、临床或治疗目的的数据较少。

HFrEF中水肿产生的主要病理生理机制

心输出量的重新分布

HFrEF的特征是心率下降，影响其主要的决定因素包括：收缩力、超负荷、妊娠、频率。心衰患者心输出量的减少可以像容量减少一样被身体感知，一系列机制被激活，并影响了肾脏对水和盐的重吸收。这些机制主要包括可导致肾血流动力学发生改变的心输出量的重新分配以及神经内分泌通路的激活。这两种主要机制（心输出量的重新分配和神经内分泌通路激活）是体内水盐潴留并引起水肿的基础。此外，心衰患者的心输出量重新分配到重要器官，会对其他器官造成损伤。因此，冠脉循环的血流量得以维持，脑血流量略有减少，而皮肤和肾血液灌注显著减少。心输出量减少及其重新分布引起肾血流量减少，从而导致肾小球滤过率下降，而肾内血流也会发生再分配，并且具有高浓缩能力的肾单位将被优先灌注，在这种情况下肾小管的重吸收将导致尿量减少和水盐潴留。

肾血流减少导致肾素释放和血管紧张素形成增加，刺激肾上腺醛固酮的分泌，钠钾交换也随之增加。同时，肾流量减少会增加抗利尿激素的分泌，从而引起水潴留。神经内分泌机制和肾脏血流动力学变化导致水盐潴留。当静脉和淋巴毛细血管压力增加时，水盐潴留所致水肿引起间质压力增加，小血管受压，导致动脉壁硬化。

神经内分泌活动

通过触发和协调中枢和外周水平代偿机制，机体实现了最初有用的适应性反应。但由于复杂的神经内分泌机制的激活，最终会转变为病理性反应。其中，有一些是血管收缩剂，而另一些是血管舒张剂。神经内分泌活动不仅会导致血流动力学改变和水盐潴留，还会导致心脏和血管重塑。主要的血管收缩机制是：交感神经刺激、RAAS系统、精氨酸-加压素系统、内皮素，主要的血管舒张机制是：利钠肽系统、血管内皮舒张因子、前列腺素。血管舒张系统具有抗增殖和减少细胞凋亡的作用，而血管收缩系统会触发涉及肌肉和神经组织增殖的心脏重塑过程并触发细胞凋亡。HFrEF产生水肿的主要病理生理机制如图1所示。

•交感神经刺激是由组织缺氧刺激血管压力感受器触发的。交感神经刺激导致从神经节后纤维释放的去甲肾上腺素和从肾上腺髓质释放的肾上腺素增加。交感神经刺激在中枢水平引起心动过速和心脏收缩力增加，而在外周水平上，交感神经刺激引起血管收缩，心输出量重新分配到外周，肾血流量重新分配到近髓肾单位，在内分泌水平上刺激肾素及其他介质的分泌。

•RAAS系统的激活机制包括：肾小球入球小动脉的灌注压降低，致密斑感受器的钠离子量减少，以及交感神经激活。释放的肾素刺激肝脏产生的血管紧张素原转化为血管紧张素I（ATI），ATI通过血管紧张素转化酶转变为活性介质-血管紧张素II（ATII）。ATII具有一种强大的血管收缩肌动蛋白，它能刺激神经末梢和肾上腺髓质释放儿茶酚胺，并刺激醛固酮的释放。因此，RAAS系统参与心输出量的再分配、盐潴留及维持交感神经刺激。

•精氨酸加压素系统通过渗透压受体、压力感受器或ATII的直接刺激被激活。该系统的激活有助于血管收缩和水潴留。

•组织缺氧可以激活内皮素系统，从而引起血管收缩、肌力作用增加，并且可以促进心肌细胞和成纤维细胞的增殖。

•前列腺素由于血管收缩活性的增加而被激活。血管收缩系统负责血流再分配。因此，在肾脏水平上，血管紧张素II浓度的增加和肾缺血决定了具有局部血管舒张作用的前列腺素的增加。

•利钠肽（NPs）具有舒张血管和抗增殖作用。它们在心血管系统的细胞中合成：

—利钠肽A（ANP）来自心房和心室肌，通过心房舒张发挥作用。

—利钠肽B（BNP）在充盈压增加时由心室肌产生。

—内皮细胞肽C（CNP）在由血流引起的壁层剪切力的刺激下产生。

利钠肽增加钠和水的排泄，具有血管扩张作用，同时抑制去甲肾上腺素、肾素和内皮素的分泌。

图1- 射血分数降低的心力衰竭中液体超负荷和水肿的机制。（HFrEF：射血分数降低的心衰；Na：钠；RAAS：肾素-血管紧张素-醛固酮系统）

HFrEF患者的诊断、预后、管理甚至风险分层

2022年新发布的AHA/ACC/HFSA指南和2021的ESC指南都对HFrEF患者的诊断、预后、管理甚至风险分层进行了总结。

2022年 AHA/ACC/HFSA指南推荐的基于左心室射血分数(LVEF) 的 HF新分类如下：

•LVEF≤40%的HFrEF;

•射血分数改善的心衰（HFimpEF）：相对于既往LVEF≤40%，随访测量的LVEF>40%。

•LVEF41%−49%的HFmrEF，并有自发性或刺激性左心室充盈压升高的证据。

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）对应的LVEF≥50%，超声心动图提示有自发或可诱发的左室充盈压增加的证据。

根据新指南，HF的风险分阶段进行分层。第一阶段早期识别HF的危险因素（A期）以及有心衰风险的人。此外，该指南将有助于在心脏结构改变或心功能减退症状出现之前为患者提供治疗（B期）。换句话说，A期定义为“有心衰风险”，B期定义为“心衰前期”，C期定义为“症状性心衰”，D期定义为“晚期心衰”。在ESC指南中，推荐用于诊断阳性HFrEF的生物标志物为NPs（BNP和NT-proBNP）。在肿瘤患者中，肌钙蛋白和NPs都被证实有助于早期检测心脏功能障碍和化疗期间的随访（尤其是蒽环类药物或曲妥珠单抗）。

这两项指南均明确证实了无论病因如何，血清NPs（BNP或NT-proBNP）在确诊慢性心衰疾病和预后方面的临床效用。

2022年AHA/ACC/HFSA的新指南中引入了明确的生物标记物使用建议。整个章节专门介绍了NPs及其在紧急情况下用于了解呼吸困难的病因和排除心衰、对慢性心衰进行风险分层、确定急性心衰发作后入院和出院时的预后。最后，对有发生心衰风险的患者进行分层。然而，没有足够的证据来提供NPs指导治疗或连续测量BNP或NT-proBNP以减少住院或死亡率相关的具体指南建议。

住院后持续肺淤血是失代偿性急性心力衰竭患者的不良预后因素。肺淤血的量化可以通过在六个肺区使用系统方法量化淤血的放射学评分来完成。临床研究表明，与BNP、物理评估（NYHA等级）和超声心动图参数相比，该参数能更好地识别这些患者的再入院风险因素。出现劳力性肺淤血的HFpEF患者可以在运动性肺超声的帮助下，通过量化BNP升高患者的B线和舒张功能障碍的超声心动图参数确定其程度。

不幸的是，心肌纤维化的其他生物标志物如ST2或galectin-3尚不明确，也没有在临床实践中引入。

关于HF的管理，2022年AHA/ACC/HFSA指南将钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）纳入指南，反映了HFpEF和HFrEF有更多成熟治疗方案可供选择。高血压和心房颤动的治疗已被更新，同时更新的还有建议避免常规使用硝酸盐或磷酸二酯酶-5抑制剂。此外，治疗方案选择分为低价值、中等价值和高价值治疗。治疗心脏淀粉样变性的Tafamidis是唯一确定的低价值治疗。ARNi、ACEi、ARB、β受体阻滞剂、MRA、植入式心律转复除颤器和心脏再同步治疗被归类为高价值治疗，而SGLT2i和心脏移植被归类为中等价值治疗。

晚期心衰患者应接受专科治疗，以延长预期寿命，尤其是合并缺铁、贫血、高血压、睡眠障碍、2型糖尿病、心房颤动、冠状动脉疾病和癌症等疾病的患者。HFrEF患者在得到系统的康复治疗后，其体力活动的益处和生活质量的提高得以显现，但目前这些生物标记物未用于康复后的监测。

总的来说，心衰各阶段的新定义、分类和风险分层是我们实现治疗的清晰性和一致性以及时诊断和针对性的指导治疗的第一步。

HFrEF水肿的临床意义生物标志物

HFrEF神经激素机制的启动具有适应性作用，并在代偿性心力衰竭的第一阶段——B阶段中有效控制了症状。如果持续过度刺激这些神经激素机制，它们代偿心力衰竭病理生理变化的能力将被抑制，并将导致疾病进展。因此，及时对这些神经激素机制进行治疗干预将阻止疾病的进展。

交感神经激活的生物标记物

在生理条件下，心脏活动由交感神经和副交感神经系统通过变时性、变力性、舒张性和收缩性进行调节。再加上外周阻力的平衡，我们得到了心输出量。压力条件与来自脑干儿茶酚胺能神经元、脊髓传出神经和肾上腺髓质儿茶酚胺的释放增加有关[CA;肾上腺素（AD）和去甲肾上腺素（NA）]。慢性心衰患者交感神经过度兴奋会导致血儿茶酚胺及尿儿茶酚胺的缓慢升高。心肌为适应当前心血管的能量和代谢需求，表现为心动过速、血管收缩和水钠潴留，以维持心脏的泵功能。然而，这些机制不仅会导致有症状的心衰，还会导致心衰失代偿，对心脏结构和功能有不利影响。此外，心衰B期患者血液循环中NA水平的升高与收缩功能障碍恶化和间质积液进展密切相关，在生化/分子水平上标志着水肿形成的开始。

实验研究结果表明，通过肾脏去神经化（肾交感神经射频消融，也用作治疗人类顽固性高血压的替代方法）抑制中枢交感神经活动，对减少HF组织水肿有治疗作用。

此外，一些研究表明，肾脏去神经化可改善利钠和利尿的反应，尤其是在易发生急性容量扩张的情况下。然而，由于去神经HF 患者的结果与去神经对照样本（大鼠）显着不同，作者建议除了这个操作之外，应该探索有助于改善HF 期间钠潴留的其他因素/生物标志物。

儿茶酚胺抑素（CTS）及其前体嗜铬粒蛋白A（CgA）是与交感神经激活有关的其他生物标记物。几项研究的重点在于研究其在心衰患者中的生理作用。它们由神经纤维和神经内分泌组织产生，可以下调CA的释放，对过度的交感神经刺激提供心脏保护作用。CTS除了具有普遍的血管反应性外，还通过心肌细胞表面的β2-和α肾上腺素能受体表达心脏抑制作用（负性肌力和收缩作用）。换句话说，CTS的调节作用直接影响心脏细胞的生理特性。

具体来说，CgA被证实是预测HF受试者死亡率和发病率的一个有力指标。它抑制心脏重塑，降低动脉血压，减少内皮和血管炎症。最后这两种效应可能表明其参与体液平衡，因此在心力衰竭患者中可观察到循环血液中CgA水平升高，这将转变为一种代偿机制，旨在限制急性/慢性液体过载。然而，需要进一步研究以评估其与水肿形成的关系。

肾上腺髓质素（ADM）是一种主要由胃肠道细胞分泌的激素，具有多种生理功能，其中最相关的是血管舒张、抗炎、组织修复和器官保护。ADM通常存在于健康人的血浆中，浓度较低。其作用被认为与应激条件下交感神经系统的调节有关。此外，研究表明，ADM释放受到液体过载的刺激，以防止进一步的血管渗漏，从而限制充血并维持内皮屏障功能。考虑到这些因素，几项研究表明，心衰患者血浆ADM水平显著升高，与淤血症状和体征的恶化相关，也就是与疾病的严重程度相关。此外，ADM水平升高可预测出院时使用袢利尿剂的增加和因心力衰竭失代偿导致再入院的风险增加。这些结果表明，ADM可能作为一个有用的标志物被用于识别因水肿消除欠佳而面临再住院风险的心力衰竭受试者。另一项研究提出，通过给予15ng/kg/min的ADM，可以稳定内皮屏障，从而减轻肺淤血，而不会产生显著的血流动力学影响。遗憾的是，由于血浆中ADM含量在严重感染（尤其是脓毒症）中也非常高，因此必须仔细解读其在心力衰竭患者中的应用。从另一个角度来看，ADM也可以作为心力衰竭的靶向治疗。ACCOST-HH试验假设，Adrecizumab（ADZ），一种非中和性的抗ADM抗体，与ADM结合，延长其半衰期，加强了它不是一个抑制性抗体的事实。理论上，ADZ允许ADM从间质进入血管。因此，ADM的生物利用度将增加，其有益作用将得到强化。然而，由于生物活性ADM（bio-ADM）的血浆水平升高与高死亡率相关，而其血浆水平正常化与死亡率降低相关，因此ADM是否真的对心衰患者有益成为一个有争议的话题。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活的生物标记物

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）通过其慢性激活增强并促进充血综合征在心力衰竭中的形成。RAAS的病理生理影响主要受ATII和醛固酮的影响。不良心血管事件类似于在持续交感神经激活和过度CA释放中观察到的事件，其中包括血管收缩和水钠潴留。此外，与肾功能不全相关的心衰中出现的充血综合征通常难以评估，并且往往会使心衰进一步恶化。然而，即使是因肾功能损害而出现心衰而保留EF的患者，也可能出现容量超负荷的症状和体征，证明肾脏通过RAAS系统激活与交感神经系统（SNS）之间存在密切的相互关系。通过射频达到肾去神经化后观察到的ATI和II的低水平循环也证明了这一点。在过去的几十年中，RAAS阻滞剂的应用显著降低了心力衰竭患者的住院率和死亡率。

肾素原/肾素

关于肾素对充血性心衰的影响，Sullivan等人得出结论:在与体液潴留相关的C期心力衰竭发作之前，实验动物表现出较高水平的血浆肾素活性。它是RAAS级联反应中从球旁器释放的第一个物质。研究表明，在血浆肾素活性正常的患者中，由于钠和水的重吸收减少，HF的进展受到抑制。因此，尽管前两代直接肾素抑制剂(DRI)未能显示出有效的临床益处，阿利吉仑被证明因减缓水肿进展而可以延缓心衰从B期进展到C期。此外，在标准的HF治疗方案中加入DRI对血浆肾素活性升高的HFrEF患者有很大的潜在益处。

醛固酮

醛固酮促进肾远端小管对钠的重吸收，通过其对血管、心脏和大脑的作用，它被认为是HF进展中的关键激素。尽管它的产生受到ATII的刺激，但也有其他激素和介质已被证明对其产生和释放起作用。在这方面，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）被证实会导致血浆醛固酮水平短暂下降。关于其在对抗水肿方面的潜在益处，Girerd等人报告称，在因严重利尿剂抵抗和低钾血症而住院的患者中，静脉注射盐皮质激素拮抗剂（MRA），如canrenoate，可以减轻充血，并可用作抢救治疗。此外，使用醛固酮合酶抑制剂（ASIs）作为MRAs的替代品也可以实现醛固酮阻断。这种新方法的优点在于，与MRAs相比，ASIs不会引起负反馈，并最终增加皮质醇（长时间激活反过来会产生各种副作用，甚至增加心血管风险）。通过研究其对原发性醛固酮增多症患者的影响，结果显示血浆和尿液中醛固酮浓度呈可逆性剂量依赖性减低。此外，其临床耐受性和生物安全性与依普利酮相当。然而，这些阻断并不总是足够的，因为有报道称，当联合使用MRA与ACEi时，循环醛固酮会反弹增加。这种被称为醛固酮突破的现象仍有待澄清。

血管紧张素和醛固酮在生理上增加集合管对钠的通透性，调节上皮钠通道（ENaC）的功能活性。由于这些生物标记物在HF患者中显示出较高的血浆浓度，因此假设其慢性过度驱动可能导致ENaC功能失常。郑等人在一项实验研究中证明，患有HF的大鼠在肾皮质和髓质中表达了丰富的ENaC蛋白亚单位。

AT II是RAAS的主要效应器。ATII在短期维持循环稳态中起重要作用，但其持续产生会引起不良反应，并导致心脏、肾脏和其他器官纤维化，以及通过刺激肾上腺髓质释放醛固酮来增加交感神经末梢的去甲肾上腺素释放，从而加剧神经激素激活。醛固酮通过肾脏对钠的重吸收来交换钾，从而维持短期循环，但从长远来看，醛固酮通过心肌和血管水平的肥大和纤维化而产生负面影响，降低血管顺应性，增加心肌僵硬度。

血管紧张素转换酶2（ACE2）是RAAS的反调节因子，通过将其转化为对心血管系统具有保护作用的ATI来发挥对抗ATII的作用。ACE2在心衰和收缩功能障碍患者中的价值随着不良进展而增加。因此，ACE2是一种对HFrEF患者具有预后作用的生物标记物。以ACE2为靶点的新药被证明可以减轻心衰受试者的舒张功能障碍。SARS-CoV-2病毒利用ACE2的宿主受体附着和侵入人体细胞并引起多器官损伤。冠状动脉疾病合并心衰患者ACE2表达水平升高，从而导致SARS-CoV-2感染的易感性和疾病严重性增加。此外，病毒通过与ACE2受体的结合导致了内皮细胞过度炎症、血浆凝血酶原水平升高，从而增加动脉和静脉血栓形成的风险。

ACEi在SARS-CoV-2感染患者中的应用一直存在争议，因为许多作者担心，由于ACE2表达增加，ACEi会增加感染易感性。尽管如此，在这类患者中，ARB被证明优于ACEi，因此建议继续治疗。然而，其他作者声称，ACEi事实上有利于对抗由病毒引起的肺部病变，并应引入冠状病毒疾病患者的治疗策略中。

此外，荟萃回归分析表明，通过对性别、年龄、心血管疾病、高血压和慢性肾病等因素进行调整后，ARB/ACEi的使用与冠状病毒疾病患者的死亡率显著下降相关。根据当前指南对新冠肺炎患者的治疗管理也建议在患有心血管并发症的患者中继续使用这些药物。

艾派素/APJ系统也通过拮抗ATII活性在对抗RAAS中发挥作用。艾派素是一种由APLN基因编码的肽，位于X染色体的长臂。它最初是由77个氨基酸组成的艾派素前体。艾派素随后被切割成具有生物活性的较小的C端片段(艾派素13，−16，− 17，−19，− 36)。艾派素-13是来源于艾派素前提的最短片段，也是血管紧张素转换酶从这个由77个氨基酸组成的蛋白中裂解的所有片段中最有效的肽。在细胞水平上，艾派素通过激活蛋白激酶B通路(Akt) 、抗磷酸肌醇三激酶(PI3K) 和调节细胞外调节蛋白激酶(Erk)发挥其阻止细胞凋亡、细胞增殖和迁移的作用。艾派素在体内具有复杂的功能，是一种强效的强心剂、血管扩张剂和利尿剂。艾派素/APJ系统通过抑制神经细胞水平的加压素分泌以及对肾微循环和肾小管功能来发挥其在维持水合平衡方面的作用。在心衰的发展过程中，血浆艾派素水平在疾病早期开始升高后逐渐减低。有证据表明，ACE2是一种酶，它通过去除对APJ受体发挥作用的主要区域即C末端来分解艾派素。在射血分数低且预后不良的HF患者中，艾派素值降低，因此被认为是具有预后作用的生物标志物。

精氨酸加压素系统激活的生物标记物

和肽素代表前体加压素前体的C末端亚型，类似于NT-proBNP，直接反映精氨酸加压素（AV）水平（难以测量，且不用于临床实践）。由于AV系统激活，其分泌受到高渗压和身体暴露于不同阶段内源性应激的刺激。MOLITOR研究表明，入院时高和肽素水平被证明是再住院和90天死亡率的最佳预后指标，同时在住院前3天内肽素血清水平升高的患者的3个月随访中预后最差。此外，就全因死亡率而言，其预测值与NT-proBNP的预测值几乎相同，甚至更高。当与钠联合使用时，肽素可增加心衰死亡率的预后信息，并与其他充血标志物相关，证明其参与体液潴留的病理生理机制。

激肽-激肽释放酶系统激活的生物标记物

在远端肾单位中，激肽-激肽释放酶系统（KKS）通过作用于ENaC门控调节水和钠的再吸收。服用降压药物后，尿激肽释放酶浓度增加，提示KKS与前列腺素和RAA等其他生物活性分子相互作用，并参与其作用机制。有证据表明，缓激肽（BK）以可逆和剂量依赖的方式急性抑制ENaC活性。此外，BK可降低ENaC开放概率，从而阻断钠和水的重吸收。因此，在小鼠实验研究中，通过切除BK受体基因，观察到ENaC作用增强，随后出现高血压。同样，BK信号的增加显示了强大的降压作用，证明了其在生物利钠反应中的价值以及在减轻水肿方面的临床额外获益。

此外，尽管被称为悖论，血管紧张素转换酶（ACE）似乎是一种在裂解激肽方面比ATII中的ATI更有效的催化剂。当ACE抑制后BK的血浆浓度显著增加时，这一点变得毫无疑问。好的一面是，在BK的治疗效果中，血管舒张和交感过度兴奋的减少只是“冰山一角”。因此，有人怀疑充血性心力衰竭患者的临床改善是否应归因于AT-Ⅱ产生的抑制，或很可能是由于BK的增加所致。

最后，其他蛋白酶因其对ENaC激活的影响而值得注意。最近的一项研究表明，心衰患者和临床充血症状患者的浆蛋白酶、呋喃酶和前列腺素浓度显著升高，证实他们参与了水肿的形成。

NPs激活的生物标记物

利钠肽长期以来一直用于评估心力衰竭患者的充血程度。它们的血浆浓度随着心肌的容量和压力超负荷而增加。NPs通过拮抗ATII对血管壁的作用（减少外周血管阻力）、醛固酮分泌以及钠和水的再吸收而发挥其利钠、利尿作用以减少血容量。此外，Bagshaw等人观察到，NPs被证明是有助于评估间质液体过载，最终导致急性失代偿性心衰，与临床恶化、住院和死亡相关的指标。在此，这些生物标记物的使用可以转化为早期的治疗干预和更好的临床结果。

然而，一项包含565例心源性猝死（SCD）病例的前瞻性设计研究表明，即使是亚临床容量和压力超负荷也会触发NT-proBNP，并且在在心衰临床症状和体征出现之前发生SCD的风险增加，这也反映了其作为心肌损伤和血流动力学应激标志物的预后价值。最后，从统计学角度来看，NT-proBNP对心衰的诊断准确率为90%，阴性预测值为95%，阳性预测值为85%。

沙库必曲/缬沙坦作为血管紧张素-脑啡肽酶受体（ARNi）的双抑制剂，被批准用于心衰一线治疗。一方面，沙库必曲通过其利钠、利尿和血管舒张作用减少前负荷和心室重构。另一方面，缬沙坦通过选择性阻断ATI受体和抑制随后的ATII分泌改善心血管功能。结果，水钠潴留和心肾纤维化被抑制。

然而，单独使用脑啡肽酶抑制剂可提高血浆ATI和ATII水平，证明需要同时使用血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)实现心血管和肾脏的有益效果，体现出了联合治疗心衰的优越性。

NT-ProANP氨基酸前心钠肽

其最重要的作用是利钠、利尿、扩张血管、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和阻塞交感神经系统。NPs作用于三种类型的鸟苷酸环化酶受体(NPR):NPR- a, NPR- b, NPR-c。许多因素可以刺激ANP的分泌:血管容量增加、血管壁张力增加、慢性缺氧及渗透压增加。鉴于它的敏感性，我们可以用它来区分非心源性呼吸困难和心源性呼吸困难。我们可以认为，它是诊断HF(慢性和急性)的一个有用的生物标志物，尤其是在门诊2型糖尿病患者中，还可用于预测死亡率、房颤发作和肾退化。有证据表明，其升高的血浆水平也可能表明发生重大心血管事件和死亡率、器官功能障碍和败血症的风险更高。ANP的释放取决于许多因素，如儿茶酚胺、内皮素、精氨酸加压素和甲状腺激素。

Corin（丝氨酸蛋白酶）

Corin是一种利钠肽前体转化酶，与NPs一起在维持心衰体液平衡的代偿机制中发挥重要作用。尽管如此，这种代偿机制似乎是有限的，因为在心衰患者的几项研究中观察到，由于酶的下调，corin的血浆浓度降低，同时NPs的血浆水平升高。例如，未清除的心钠素前体（前心钠素）水平在心衰患者和临床前模型中显著升高（p=0.01），导致液体失衡引起急性失代偿。此外，Tripathi等人表明，在遗传水平上，NPs转录物在HF的最后两个阶段增加，而其血浆浓度仅在终末期HF（D阶段）增加。相反，心脏corin转录在心衰的早期B阶段（当患者没有出现充血症状时）开始下降，并在演变为C和D阶段时保持较低水平。为了支持这一发现，另一项研究表明，在心衰和扩张性心脏病患者中，实验性corin转录恢复显著减缓心衰的进展。最后一项研究中，令人困惑的是，即使在催化不活跃的状态下，corin也能减少充血，从而证明corin的心脏保护作用不一定需要其蛋白酶状态。最终，当NPs等其他生物标志物尚未改变时，心力衰竭患者的corin评估可以作为分子水平上“疾病进展”的标志物。这为早期治疗干预提供了新的见解，以防止疾病进展和临床症状的出现。此外，极低的corin血浆水平与受损的pro-ANP裂解相结合，及随后非常高水平的NPs，被发现与肺水肿的积聚和失代偿程度呈负相关。

图2 不同病理生理机制导致射血分数降低的心力衰竭的容量过载和水肿的生物标志物。（HFrEF，射血分数降低的心衰；Na：钠；RAAS：肾素-血管紧张素-醛固酮系统）

内肽酶激活的生物标记物

脑啡肽酶是一种金属蛋白酶，负责NPs、ATI和缓激肽的降解，因此成为治疗充血性心力衰竭的潜在靶点。由于NPs的血浆浓度升高，利钠、利尿和血管舒张增加，因此其抑制被提议作为利尿治疗的辅助药物。在这个问题上，肾去神经化的有益效果归因于肾内脑啡肽酶的显著抑制，因为它具有自分泌作用，起到保护心脏的作用，还能对抗充血。

炎症、纤维化和蛋白水解酶的生物标记物

Galectin-3是一种复杂的生物标记物，具有多种生理功能。有文献记载，其具有促进纤维化活性肌成纤维细胞增殖，导致心室重塑和心肌细胞应激的功能。对实验动物的研究证明，Galectin-3的上调容易加剧HF。其在临床充血和体液失衡中的作用可能归因于其参与心脏损伤后的炎症级联反应。事实上，由于左心室在压力和容量超负荷下的阻力，敲除galectin-3基因可减少心脏炎症，减缓疾病进展。此外，包括7057名急性心衰患者在内的广泛荟萃分析显示，Galectin-3水平升高，与全因死亡率和心血管死亡率的风险增加相关。就预后价值而言，与标准生物标志物NT-proBNP相比，galectin-3在预测60天死亡率方面更有优势。当然，最新的研究结果抑制表明，这种新型生物分子在识别即将发生高风险事件的患者方面有很大的用处。

可溶性肿瘤抑制因子2(sST2)

基因组研究表明，心脏成纤维细胞和心肌细胞的机械应变极大地诱导ST2基因突变。膜结合受体（ST2L）和可溶性ST2由该基因（sST2）产生。在心脏应激的情况下，如高血压和心肌肥大，sST2水平显著升高。此外，当与其他心肌损伤生物标记物（如高敏肌钙蛋白（hsTn）和NT-proBNP）相关时，在不稳定的急性心衰患者中，sST2增加了死亡风险，危险比（HR）为2.64。然而，sST2在HF重塑和失代偿中的确切机制尚不清楚，但已确定其在HFpEF和HFrEF中的水平均升高。急性和慢性心衰也是sST2水平升高的原因，并且与不良预后和不利的左室重构有关。至于治疗意义，Gaggin等人表明，sST2水平基于β受体阻滞剂剂量而特异性确定出不同风险等级，扩大了sST2值因β受体阻滞剂剂量而改变的观察范围。慢性心衰领域的研究人员目前正在初步研究生物标志物指导心衰治疗的潜力，我们的发现为前瞻性研究sST2引导的β受体阻滞剂在HFrEF中的应用提供了可能性。

桥连整合因子1（cBIN1）

最近的一项研究表明，cBIN1是维持正常心脏收缩、舒张和心肌细胞健康的关键机制，它的突变导致心力衰竭的各种改变。此外，外源性cBIN1的基因治疗有利于挽救心脏的舒张功能和肌力特性，不仅证明了其对心衰治疗的巨大潜力，而且还可作为心肌细胞重塑的生物标记物。

此外，美国食品和药物管理局还将缺血修饰白蛋白、心电图和心肌肌钙蛋白I作为诊断急性冠脉综合征(ACS)缺血的生物标志物，敏感性达95%。心肌坏死的另一个生物标志物，心肌型脂肪酸结合蛋白被认为是诊断ACS的另一个工具，仅表达附加诊断价值。然而，由于其被证明是ACS确诊的最早标志物，因此它对心肌损伤的预后价值得以确立。

组织蛋白酶是促进细胞底物自噬降解的溶酶体蛋白酶。它们由11个成员(cathepsinB, C, F, H, K, L, O, S, V, X, W)组成。多个研究发现心衰患者压力超负荷导致心肌组织中组织蛋白酶S和K增加，结果支持织蛋白酶可以通过介导细胞外基质降解参与心脏重塑的观点。半胱氨酸蛋白酶抑制剂胱抑素C在血管病理生理学中起着重要作用。它是组织蛋白酶S和K的抑制剂。组织蛋白酶S的活性受到其内源性抑制剂胱抑素C的严格调节，胱抑素C也在抗原呈递中发挥作用。组织蛋白酶S是一种溶酶体酶，属于木瓜蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶，在血管通透性和血管生成中发挥积极作用。正常情况下，肾脏分泌胱抑素S。任何类型的肾脏疾病（肾小球疾病、小管疾病、血管疾病、间质疾病）首先通过高浓度的胱抑素C被观察到。

有证据表明，胱抑素C在HFrEF中具有重要的预后价值。胱抑素C是稳定的慢性心力衰竭事件的独立预测因子，不受传统危险因素和BNP的影响。此外，血清胱抑素C水平与肾小球滤过率相关，因此它可以用于检测肾脏疾病。最近的研究表明，高水平的胱抑素C与住院率和死亡率之间存在直接的相关性。我们可以肯定，胱抑素C可能是急性/慢性肾脏疾病和HF初始阶段的双重预测因子。

表1 对HFrEF水肿有临床意义的生物标志物

审查的优势和局限性

本综述总结了专业文献中关于在HFrEF水肿发病机制中发挥重要作用的生物标志物的最新数据。我们的工作旨在帮助从事心血管医学的临床医生，在病理生理学、诊断、研究临床试验和新药开发方面表达新的靶向方法，以降低心衰患者的发病率和死亡率。

只有少数有限的科学论文研究了几种生物标记物，这表明需要进行持续和严格的进一步研究。因此，缺乏其作为心衰患者多标记物策略的预后价值的荟萃分析，这就是我们研究的局限性。

结论

HFrEF的水潴留和水肿是心输出量重新分配和神经激素激活的结果，主要涉及交感系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及奎宁、内皮素、神经肽和精氨酸加压素系统。对HFrEF中这些系统激活的深入研究可以识别具有预后和治疗价值的新标记物。这些生物标记物被认为是这些患者死亡的重要决定因素，他们的量化在及时启动适当的治疗以对抗水潴留和水肿方面发挥着重要作用，因此有助于防止再住院和心功能受损。在研究的具有负面预后作用的新生物标记物中，我们提到：儿茶酚胺抑素、嗜铬粒蛋白a、肾上腺髓质素、ACE2、肽素、MR-proANP、galectin-3、sST2的血清值增加，以及艾派素的降低。此外，这些确定在水和钠潴留中具有病理生理作用的系统激活特异性的生物标志物，可以充分调节指南推荐的药物剂量，开发新的治疗手段。

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